Maria Soledad Vela Gurovic*

 

Los microorganismos han sido durante décadas una fuente de moléculas de éxito clínico indiscutible para el tratamiento de enfermedades. Así como el descubrimiento de la estreptomicina fue merecedor del premio Nobel en 1952, hoy dos científicos comparten el mismo reconocimiento por el descubrimiento de las ivermectinas. Este artículo pretende sintetizar el estado y tendencias actuales en la búsqueda de nuevos fármacos de origen microbiano.

Mensajes químicos “de microbio a microbio”
A veces la gente se sorprende al escuchar que muchos de los antibióticos que habitualmente tomamos para curar infecciones, provienen también de las bacterias y los hongos. Se trata de moléculas generadas por ciertos microorganismos que ejercen daños y muerte en otros. Durante décadas estas armas químicas que utilizarían los microorganismos para defenderse han servido como terapia para tratar infecciones en humanos, se trate de las moléculas en su estado natural o modificadas mediante síntesis química.

La era de oro de los antibióticos
La mayoría de las moléculas microbianas de importancia clínica se descubrió a partir de un grupo reducido de bacterias y hongos. El elenco de estrellas que el metabolismo microbiano ha entregado a la medicina incluye fármacos como la penicilina, gentamicina, estreptomicina, vancomicina, eritromicina yactinomicina, para citar sólo algunas que encabezan una gran lista. La terminación “micina” de estos compuestos se refiere a sus orígenes e implica que fueron aislados de un actinomicete, el grupo de bacterias que más ha contribuido a la terapia química con antibióticos.
En la década de los 40s y 50s se descubrió la gran mayoría de los antibióticos, alrededor de 1200, de los cuales unos 160 dieron origen a medicamentos de uso en clínica. El 55% era producido por el género Streptomyces y el 11% por otros actinomicetes. Si bien hoy se ha incrementado en miles el número de moléculas descubiertas, el protagonismo de cada grupo microbiano con respecto a la producción de moléculas bioactivas se mantiene.
Inicialmente se buscaban microorganismos productores de moléculas con actividad antimicrobiana: activos contra bacterias u hongos patógenos. El desarrollo de test rápidos con células y pequeños organismos llevó al descubrimiento de nuevas funcionalidades: citotóxicos antitumorales y antiparasitarios, insecticidas, herbicidas. Actualmente, alrededor de 100 fármacos de origen microbiano están siendo comercializados para uso humano. Entre ellos los más frecuentes son antibióticos y antifúngicos, siendo otro grupo farmacológico, las estatinas, los fármacos de mayores ventas. La mayoría de los metabolitos microbianos utilizados en medicina son producidos por fermentación microbiana, ya que la síntesis química resulta compleja y costosa. A diferencia de la síntesis química donde las moléculas se van formando en distintos pasos de síntesis manipulados y dirigidos externamente, en la fermentación microbiana la unidad de producción del fármaco es la misma célula bacteriana o microorganismo, mientras que los bioreactores son alimentados y controlados por el hombre como en la producción de vino o cerveza.

El premio Nobel en fisiología o medicina 2015, las ivermectinas y los microorganismos
Este año el premio Nobel de medicina o fisiología fue otorgado a tres científicos cuyos descubrimientos contribuyeron a la terapia de parasitosis que afectan a países tropicales y subtropicales: la malaria, la oncocercosis y la filariasis. Estas dos últimas enfermedades se tratan con ivermectina, derivado sintético de la avermectina producida por Streptomyces  avermitilis. El profesor Satoshi Ōmura comparte un cuarto del premio Nobel por el aislamiento de la bacteria productora de avermectina, y William Campbell recibió otro cuarto por identificar el componente antiparasitario. No está de más recordar que las ivermectinas son ampliamente utilizadas en nuestro país contra parásitos principalmente en animales y también en humanos, incluyendo tratamientos contra sarna y casos graves de pediculosis.

¿Agotamiento de moléculas activas o agotamiento de estrategias de búsqueda?
El desarrollo de resistencia a antibióticos preocupa a las autoridades sanitarias internacionales lo que significa un impulso persistente para el desarrollo de nuevos fármacos. Cepas que se hacen resistentes a los antibióticos tradicionales ponen en peligro la vida de los pacientes mientras que las chances de descubrir nuevos antibióticos han disminuido en las últimas décadas. El re-aislamiento de moléculas ya conocidas a partir de cepas distintas es cada vez más frecuente. Cierto es, que diferentes especies bacterianas pueden producir el mismo antibiótico, con lo cual el aislamiento de cepas nuevas no garantiza el descubrimiento de nuevos antibióticos. Lo mismo sucede con los mecanismos de resistencia a antibióticos, que de hecho pueden transferirse de una cepa bacteriana a otra. ¿Se ha agotado la biodiversidad natural en la búsqueda de nuevos antibióticos? Muchos científicos sostienen que lo que se ha agotado son las estrategias de búsqueda de antibióticos, es decir, los métodos de bioprospección (exploración de la naturaleza), de aislamiento y cultivo de microorganismos productores, y los métodos de detección de moléculas bioactivas. Actualmente los esfuerzos van dirigidos a testear microorganismos o moléculas contrapatógenos resistentes a los tratamientos convencionales, y a hallar nuevos blancos de acción que impidan el desarrollo de resistencia.

Bioprospección y genes silenciosos
Durante los últimos años, las nuevas tecnologías de análisis genómico nos han revelado secretos valiosos que incentivan la búsqueda de nuevas moléculas. La lectura de los genomas nos revela que los microorganismos tienen una gran capacidad de producción de metabolitos secundarios, es decir, moléculas pequeñas capaces de ejercer una actividad sobre otras células vivas, como por ejemplo inhibir su crecimiento. Algunas especies contienen una gran cantidad de “clusters” o agrupaciones de genes relacionados con la producción de metabolitos secundarios que no ha sido puesta en evidencia en el laboratorio. Hoy es más sencillo descubrir esta información contenida en el ADN que lograr que estos genes se activen a tal punto de lograr la producción de la molécula en cuestión, y llegar a aislarla para analizar su estructura y sus funciones biológicas. Hemos logrado conocer la receta genética para la producción de tales moléculas, pero no llegamos a la molécula en sí. Podemos proponer estructuras químicas a partir de esta información, pero no logramos confirmar los bosquejos. ¿Por qué aún no hemos sido capaces de estimular la producción de estas moléculas en el laboratorio? Cada microorganismo es una fábrica de moléculas activas. Se reconoce que las condiciones de cultivo de estos microorganismos son las que determinan si estas moléculas serán producidas en mayor o menor grado, o no serán producidas en absoluto. Otras estrategias que están siendo utilizadas para lograr la expresión de los llamados “genes silenciosos” son las técnicas de cultivo mixto, manipulaciones genéticas de genes reguladores y ribosomas y expresión heteróloga.

La naturaleza provee, y lo seguirá haciendo
Y qué decir entonces de los microorganismos no cultivables, aquellos que no podemos hacer crecer en el laboratorio en las condiciones tradicionales. La metagenómica nos demuestra que existen infinidad de microorganismos cuya vida y existencia no hemos logrado reproducir en el laboratorio. ¿Qué secretos encierran estos nuevos genomas?
Para poder interpretar esta gran masa de información de la que hoy disponemos, será necesario integrar conocimientos de la biología de los organismos, saber qué factores ambientales activan la expresión de las herramientas necesarias para la síntesis de moléculas activas. Y es que, aún hoy, siendo que utilizamos gran cantidad de las moléculas que proveen los microorganismos para la medicina, dudamos sobre su función real en la naturaleza, no podemos explicar con certeza porqué, cuándo y cómo los microorganismos los producen.

Lectura recomendada:
"The 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Press Release".Nobelprize.org.  Nobel  Media AB 2014.Web. 30 Oct 2015. <http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html>

*Dra. María Soledad Vela Gurovic, investigadora del CERZOS (CONICET-UNS) y docente de la Universidad Nacional del Sur.

 

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